PERİFERİK NÖRÖPATİLERİN TANISINDA

 ANTİ-GANGLİOSİD ANTİKORLAR

GANGLİOSİD NEDİR?

Gangliosidler bir lipid (seramid), oligosakkarid ve sialik asit içeren asit glikolipid grubudur. Gangliosidler hücre membran komponentidirler ve özellikle santral ve periferik sinir sisteminde bulunurlar.

ANTİ-GANGLİOSİD ANTİKOR NEDİR?

İnflamatuvar nöropatilerin genellikle Campylobacter jejuni, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Mycoplasma pneumoniae veya Haemophilus İnfluenzae gibi bir infeksiyonu takiben geliştiği gösterilmiştir. Bu mikroorganizmaların yüzeyinde de, santral ve periferik sinir sisteminde bulunan gangliosidlere benzer yapılar bulunmaktadır. Mikroorganizmaların gangliosid yapılarına karşı oluşan antikorlar, insan vücudundaki miyelin kılıf veya nörofibril gangliosidleri ile çapraz-reaksiyona girerek inflamasyonu artırmakta ve ardından da demiyelinizasyon oluşabilmektedir.

Son yıllarda anti-gangliosid antikorları ile periferik nöropatilerin klinik bulguları arasında belirgin bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

ANTİ-GANGLİOSİD ANTİKORLAR NEDEN ÖNEMLİDİR?

• Periferik nötropatiler; motor, his veya otonom fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalık grubudur. Periferik sinir sisteminin inflamatuvar nöropatileri, hafif bir yorgunluk ve halsizlikten, nöromuskuler bozukluk ve kardiak arrest ve respiratuvar paralizi gibi fonksiyonal yetmezliğe kadar değişen birçok klinik bulgu ile seyredebilmektedir.
• Tanı yöntemlerinin kısıtlı olması nedeniyle, otoimmun nöropatilerin prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Ancak, genel olarak polinöropatinin, 54 yaş üzerindeki popülasyonun % 0.05’ ini (55 yaş üzerindekilerin % 3’ ünü) etkilediği bilinmektedir.
• Sebepleri çeşitli olup, sonradan kazanılmış veya doğuştan olabilir.
• Son çalışmalar göstermiştir ki; anti-gangliosid antikorlar ile ilişkili polinöropatiler, periferik nöropatilerin belli bir grubunu oluşturmaktadır. Serumdaki anti-gangliosid antikorları türleri ile, klinik bulgular arasında belirgin bir ilişki bulunmaktadır.
• Anti-gangliosid antikorlarının saptanması, periferik nöropatilerin tanısında, prediktif marker olarak faydalıdır.
• Bu hastalık grubu genellikle kısa, hızlı bir aktivite dönemine sahiptir. Bu dönemde immünolojik tedavi etkilidir, bu nedenle de tedaviye başlanmakta geç kalınmamalıdır.
• Bu grup hastalıkların tedavisinde steroidler, plazmaferez ve intravenöz immünglobülinler gibi ajanlar kullanılmaktadır. Guillian-Barre Syndrome (GBS)’ unda tedavide intravenöz immünglobülin daha etkili bulunmuşken, Kronik inflamatuvar demiyelinizan nöropati (CIDP)’ de en sık kullanılan tedavi kortikosteroidlerdir.
• Erken tedaviye başlamak, erken inflamatuvar atağı sonlandırıp, morbitideyi azaltmak amacına yöneliktir.  Örneğin Guillian-Barre Syndrome (GBS)’ unda ilk 2 haftada uygulandığında, intravenöz immünglobülin tedavisinin hastalarda iyileşme sürecini hızlandırdığı, mortaliteyi ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir.
• Anti-gangliosid antikorlarının saptanması, hastalığın ileri izlemesinde de faydalıdır.
• Antikorun isotipinin ayrılması da önemlidir.  IgG anti-gangliosid antikorları, genellikle viral veya bakteriyel infeksiyonlardan sonra gelişen akut aksonal, motor dominant polinöropatiler için karakteristiktir. IgM anti-gangliosid antikorları ise kronik hastalıklarda bulunmaktadır.

 SONUÇ OLARAK;

Bu hastalıkların klinik prezentasyonu, seyri, tanısı ve tedavisi halen çok tartışmalıdır. Uygun tedaviye en kısa sürede başlanması, hastalığın progresyonunu önleyebilmek için gereklidir. Özellikle kronik otoimmun nöropatilerde, anti-gangliosid antikor profili gibi serolojik markerlar ile ayırıcı tanının yapılabilmesi, spesifik tedavinin erken dönemde başlanmasına olanak sağlayacaktır.

Klinik olarak, polinöropatilerin kesin nedenleri ve sıklığı tam olarak saptanamamaktadır.  Tarama metodu olarak multiparametrik assay kullanımı, klinik ve elekrofizyolojik veriler ile birlikte, otoimmun nöropatilerin yeni subtiplerinin ve sendromların saptanmasında da yararlı olacaktır.

* Anti-gangliosid antikorlarının multiparametrik tespitini sağlayan Dot veya Line Immunoassay uygulaması, kolay ve otoimmun nöropatileri idantifiye etmek için, üst düzey bir çalışmadır.

* Otoimmun nöropatilerin tanısı için, serum, plazma ve serebrospinal sıvıda, IgG ve IgM anti-gangliosid antikorlarının aranması yapılmaktadır.

* Bu antikorlar, GM1, GM2, GM3, GM4, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b gangliosidlerini ve sulfatidi içeren geniş bir panele sahiptir.

* Tek bir çalışmada ve aynı anda, birden fazla anti-gangliosid antikoru saptanabilmektedir.

* Hızlı bir immunodot yöntemidir.

* Anti-gangliosid antikor saptanması için, ispatlanmış en sensitif ve spesifik yöntemdir.

* Anti-GM1 IgM dışında, diğer tüm anti-gangliosid antikorları için, spesifikliği % 100 olarak bulunmuştur.

* Klinik bulgu ve elektrofizyolojik veriler ile kombine edildiğinde, güvenilir bir diagnostik yöntemdir.

HANGİ MATERYALDEN ÇALIŞILIR?

Serum veya BOS çalışma için uygundur. 500 µl materyal çalışma için yeterlidir.

MATERYAL NASIL SAKLANIR?

Örnekler 2-8 ºC’ de 3 gün saklanabilir. Daha uzun süreli saklama için – 20 ºC uygundur.

   TABLO

ANTİ-GANGLİOSİD ANTİKORLAR İLE İLİŞKİLİ KLİNİK SENDROMLAR

Rene Louis Humbel. The Spectrum of Anti-Ganglioside Antibodies. Laboratoire de Biochimie-immunopathologie, Centre Hospitalies de Luxembourg

 KAYNAKLAR

1. C. Caudie, C. Vial, P. Petiot,  F. Bouhour.  Les profils autoanticorps anti-gangliosides et anti-sulfatides associés aux neuropathies périphériques : évaluation d’un nouveau réactif. Ann Biol Clin 2010; 68 (6) : 675-80
2. I. Boussaid, C. Vial, F. Bouhour,  C.Caudie. Identification et caractérisation d’une IgM monoclonale sérique à activité anti-gangliosides disialylés évoquant un Canomad syndrome. Ann Biol Clin 2011; 69(4): 476-80
3. M. Dewil, W. Robberecht, P. Van Damme. An unusual presentation of Guillain-Barré syndrome associated with monospecific anti-GD1b antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 587-588
4. K. Conrad, H. Schneider, T. Ziemssen, T. Talaska, D. Reinhold, R. Humbel, D. Roggenbuck. A New Line Immunoassay for the Multiparametric Detection of Antigangliosise Autoantibodies in Patients with Autoimmune Peripheral Neuropathies. Ann. N.Y.Acad. Sci 2007; 1109:256-264
5. R. Humbel. The Spectrum of Anti-Ganglioside Antibodies. Laboratoire de Biochimie-immunopathologie, Centre Hospitalies de Luxembourg
6. C. Caudie, A.Q. Pinon, F. Bouhour, C. Vial, N. Fabien. Multiparametric detection of anti-ganglioside antibodies by 5 commercial immunoassays in patients with well-characterized immune-mediated peripheral neuropathies. Immunologie, Groupement Hospitalier Lyon Sud 69495 Pierre-Bénite, Electroneuromyographie et Pathologies Neuromusculaires, Groupement Hospitalier Est, Hôpital Neurologique 69677 Bro
7. Y.G. Aras. Guillain-Barré Hastalarında İntravenöz İmmunglobulin Tedavi Sonuçları. 2005 (Nöroloji Uzmanlık Tezi)
8. C. İrkeç. İmmün Nöropati ve Miyopatiler. Türk Nörol. Derg. 1997(3); 3-4:90-97
9. Y.G. Parman, E. Öge. İmmun Kökenli Nöropatiler. Klinik Gelişim 2009;  22(3): 31-35
10. The Guillain-Barré Syndrome Study Group, 1985
11. The French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome, 1987

BU KONUDA DETAYLI KLİNİK BİLGİ

GİRİŞ

Periferik nötropatiler; motor, his veya otonom disfonksiyonla karakterize bir hastalık grubudur. Periferik sinir sisteminin inflamatuar nöropatileri, hafif bir yorgunluk ve halsizlikten, nöromuskuler bozukluk ve kardiak arrest ve respiratuvar paralizi gibi fonksiyonal yetmezliğe kadar değişen birçok klinik bulgu ile seyredebilir.

Tanı yöntemlerinin kısıtlı olması nedeniyle otoimmun nöropatilerin prevalansı tam bilinmemektedir. Ancak genel olarak polinöropatinin, 54 yaş üzerindeki popülasyonun % 0.05’ ini (55 yaş üzerindekilerin % 3’ ünü) etkilediği bilinmektedir.

Sebepleri çeşitli olup kazanılmış veya herediter olabilir.

Son çalışmalar göstermiştir ki; anti-gangliosid antikorlar ile ilişkili polinöropatiler, periferik nöropatilerin belli bir grubunu teşkil eder. Serumdaki anti-gangliosid antikorları türleri ile klinik bulgular arasında belirgin bir ilişki vardır. Anti-gangliosid antikorlarının saptanması, bazı nörolojik hastalıkların tanısında, predictive marker olarak ve bazen hastalığın takip edilmesinde faydalıdır. Bu grup hastalıkların tedavisinde farklı protokoller mevcuttur. Bu nedenle, anti-gangliosid antikorların saptanması, periferik nöropatilerin ayırıcı tanısı ve tedavi yaklaşımı açısından gittikçe artan bir önem kazanmaktadır. Ayrıca, Nöropatiler ile  anti-gangliosid antikorların arasındaki ilişki dikkate alındığında, antikorun isotipinin ayrılmasıda önemlidir.  IgG anti-gangliosid antikorları genellikle viral veya bakteriyal enfeksiyonlardan sonra gelişen akut aksonal, motor dominant polinöropatiler için karakteristiktir. IgM anti-gangliosid antikorları ise kronik hastalıklarda bulunur.

GUİLLAİN-BARRÉ SENDROMU (GBS)

Akut otoimmun periferik nötropatilerin prototipi, Guillian-Barre Syndrome (GBS)’ dur.

Olguların % 60-70’ inde nörolojik semptomlar başlamadan yaklaşık 1 ile 4 hafta öncesinde geçirilmiş enfeksiyon tarif edilmektedir. Bu enfeksiyonlar arasında Epstein-Bar virüs, Cytomegalovirüs, Human immunodeficiency virüs, Haemophilus Influenza, Coxsackie virus, Herpes simplex, Hepatit A ve C virusları, Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Escherichia coli,  Malaria, Toxoplasmosis sayılabilir. Ayrıca hodgkin hastalığı, kronik lenfositik lösemi, hipertroidi,  kollajen vasküler hastalıklar, sarkoidoz, renal hastalıklar gibi sistemik hastalıklar, gebelik, cerrahi girişim, kemik iliği transplantasyonu, aşılama gibi diğer durumlar da GBS öncesi görülebilmektedir.

Toplumda çok sık görülmemesine rağmen erken tanı ve tedavi hastalığın prognozu açısından çok önemlidir.

Klinik ve deneysel çalışmalar GBS’ nin immün aracılı bir periferik sinir hastalığı olduğunu doğrular niteliktedir. Buradan hareketle ortaya çıkan immünoterapiler son yıllarda GBS’de mortaliteyi 10 kat azaltmıştır.

Guillain-Barre Sendromu (GBS) polio dışında en sık akut ve subakut jeneralize felce yol açan hastalıktır. Bir yıl içindeki görülme sıklığı 100.000’ de 1.7’dir. Ayrıca yoğun bakım ünitelerine yönlendirilen nörolojik hastalıklar içinde en sık rastlanılan nedenler arasında yer almaktadır.

Çocukluk çağından ileri yaşa kadar her yaşta görülebilir.

Periferik sinirlerdeki immun kökenli yaygın hasar motor ve duysal zaafa yol açarak polinöropati tablosuna neden olur. Merkezi sinir sistemi çok nadir olarak tutulabilir. Klinik tablonun progresyonu günler ya da en fazla 4 hafta içinde tamamlanır. Semptomlar pareztezilerle ve ağrı ile başlar. Daha sonra bu semptomları takiben bacaklarda kas güçsüzlüğü gelişir. Günler içinde ilerleyici, uçlarda başlayan paresteziler, güçsüzlük, arefleksi ve kranyal sinir felçleri kendini gösterir. GBS terimi pratikte hastalığın en sık rastlanan klasik inflamatuar demyelinizan formu için kullanılır.

Başlıca elektrofizyolojik verilere ve immünolojik mekanizmalara göre alt gruplara ayrılmıştır:

En sık rastlanan formuna akut inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (AIDP) denir. Ayrıca; akut motor-duysal (AMSAN) veya akut motor aksonal nöropati (AMAN) de alt gruplarındandır. GBS’nin birkaç varyantı olduğu da bilinmektedir. Bunlardan en çarpıcı olanı Fisher’ in tarif ettiği, oftalmopleji ve ağır ataksiyle seyreden formdur. Sık rastlanmayan diğer formlar arasında “desandan” bir yol izleyen, miyastenia gravis veya botulizmi telkin edebilecek özellikler taşıyan, öncelikle oküler (oftalmopleji veya pitoz), fasiyal ve farengeal tutulumla başlayanlarla birlikte, ağırlıklı olarak veya tek başına ataksik, motor veya duysal belirtilerle seyredenler sayılabilir (Servikalfaringealbrakial varyant, paraparetik varyant gibi)

AKUT INFLAMATUAR DEMYELİNİZAN POLİRADİKÜLONÖROPATİ (AIDP)

GBS’ nun klasik formudur. Olguların % 90’ ı bu gruptadır. Olguların 2/3’ ünde daha önceden geçirilmiş bir infeksiyon ya da provakatif bir durum vardır . Vakaların % 50’ sinde semptomlar genellikle 2 haftalık bir prodromal dönem sonunda ortaya çıkar. Progresyon 5 ile 10 gün devam eder. Nadiren bu süre 4 haftaya kadar uzayabilir. Periferik sinirlerdeki immun kökenli yaygın hasar motor ve duysal zaafa yol açarak polinöropati tablosuna neden olur. Merkezi sinir sistemi çok nadir olarak tutulabilir. Klinik tablonun progresyonu günler ya da en fazla 4 hafta içinde tamamlanır.

AIDP’de nöropati demiyelinizan özelliktedir ve genellikle iyi prognozludur.

Bu formda immun atak özellikle kökler düzeyinde Schwann hücresine karşıdır. Aşırı inflamasyon

ve miyelin harabiyeti o bölgedeki aksonun da harabiyetine neden olabilir. Miyelin harabiyetiyle akson

hasarının ayrımını yapmak genellikle zor olmakla birlikte klinik açıdan önem taşımaktadır, zira sadece demiyelinizasyonla giden hafif olgular remiyelinizasyonla birlikte haftalar içinde düzelebilir. Buna karşılık akson harabiyeti olanlar ise daha uzun sürede düzelmekte hatta zaaf kalıcı olabilmektedir.

AKUT MOTOR SENSORİAL AXONAL NÖROPATİ (AMSAN)

Klasik tipe oranla daha nadir görülür. Periferik sinirlerde inflamasyon demyelinizasyon yerine aksonal hasarın söz konusu olduğu bir GBS tipidir . İmmun atak aksona karşıdır.

Genellikle bir enfeksiyonu özelliklede C. jejuni enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar. Ani bir güçsüzlükle başlar. Klinik tablo çok ağırdır, hastaların erken dönemde kuadripleji, kranyal sinir tutulumuyla birlikte sıklıkla solunum yetmezliği tablosunda yoğun bakım ünitesinde izlenmeleri gerekebilir. Prognoz kötüdür, düzelme aylar içinde olsa bile ağır sekel bırakabilir. Hastalarda fasiel güçsüzlük, oftalmoparezi ve otonomik bulgular vardır. Klasik forma göre iyileşme çok uzun sürer. Duyu bozukluğu vardır.

AKUT MOTOR AXONAL NÖROPATİ (AMAN)

Sıklıkla C. jejuni (% 50 oranında O:19 suşu) enteritini takiben ortaya çıkar. H. influenza infeksiyonu sonrasında da görülebilir.  İmmun atak aksona karşıdır. İyileşme AIDP’ ye benzerdir. Prognoz iyidir ve hızlı bir şekilde iyileşme görülür. Mortalite % 5’ ten azdır. Hastalar sekelli olarak düzelir. Duyu bozukluğu görülmez.

MİLLER FİSHER SENDROMU (MFS)

Genellikle 13 ile 78 yaş arasında ortalama 40 yaşında görülür. Özellikle ilkbahar aylarında görülür. GBS tipleri içersinde görülme oranı % 5‘ tir. Prodromal dönemde sıklıkla bir üst solunum yolu enfeksiyonu vardır. C. jejuni (% 38 oranında O:2 suşu) ve Hemophilus influenzae da görülebilir. Başlangıçta hastaların % 80’ inde diplopi vardır. Miyalji ,pareztezi, vertigo, ataksi eşlik eder. Hastaların tamamında simetrik ve asimetrik external oftalmopleji görülür. Hastaların tamamında gövde ya da extremite ataksisi saptanır. Arefleksi 1. haftayı takiben hastaların tamamında vardır. Distal ya da fasiyal dizestezi ya da paresteziler % 24 oranında saptanır. Duyu kaybı nadiren görülebilir .Güçsüzlük % 20 oranında saptanır. Orafaringeal ve fasiel güçsüzlük te saptanabilir. Hastalık günlerce ya da birkaç hafta boyunca ilerleyebilir. Bu süre içersinde jeneralize güçsüzlükte gelişebilir. İyileşme 2 haftadan 2 aya kadar uzayabilir. Genellikle defisit bırakmadan iyileşir.

AKUT PANOTONOMİK NÖROPATİ

Genellikle parasempatik ve sempatik yetersizlikle karakterize nadir görülen bir varyantıdır. Özellikle kadınlarda ve tüm yaşlarda görülebilir. Vakaların % 50’ sinde gastrointestinal hastalık, üst solunum yolu enfeksiyonu ya da gribal bir viral hastalık anamnezi vardır .Spesfik viral bir infeksiyon

belirlenememekle birlikte Herpes simplex, Epstein-Barr virus, Rubella, Herpes zoster sorumlu tutulmuştur. Otonomik bozukluk sempatik ve parasempatik sistemleri birlikte tutar.

Klinik bulguları başta sallantı hissi, ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, diare, konstipasyon olabilir.

TANI

GBS’de tanıya en çok yardımcı olan laboratuvar yöntemleri elektrofizyolojik incelemeler ve BOS incelemesidir. EMG' de demyelinizan özellikler saptanır. BOS bulguları GBS tanısında çok önemli bir yer tutar. Genellikle protein düzeyi artmıştır fakat hücre artışı görülmez (albüminositolojik disosiyasyon). Kan Beyin Bariyeri’nin bozulmasına bağlı olan protein artışı genellikle 48 saatten sonra daha belirgin olarak da ilk haftadan sonra ortaya çıkar ve 3-4 haftada en üst düzeye ulaşır. Olguların % 10 kadarında BOS protein düzeyi hiçbir zaman yükselmez.

Rutin laboratuvar incelemelerinde eritrosit sedimantasyon hızı, lökosit sayısı, CK düzeyinde hafif artış olabilir. Uygunsuz ADH salınımına bağlı hiponatremi, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme hastaların 1/3’ ünde görülebilir. İmmün komplex birikimi nadiren glomerulonefrite neden olur ve bunun sonucunda hastalarda mikroskopik hematüri ve proteinüri gelişebilir.

Nörolojik semptomlar genellikle birkaç günden 1 haftaya kadar ilerler. İlerleme nadiren 3 haftaya kadar uzayabilir. İyileşme 2 ile 4 hafta içersinde başlar. Nadiren birkaç aya kadar uzayabilir. Olguların %15 kadarında hiçbir nörolojik defisit kalmadan iyileşme görülür. Tedaviye rağmen hastaların % 25’ i solunum desteğine ihtiyaç duyar. Çağdaş yoğun bakım koşullarına rağmen hastaların % 3 ile % 8’ inde hastalık solunum yetersizliğine bağlı sorunlar, pulmoner embolizm ya da otonom bozukluklara bağlı kardiovasküler olaylar nedeni ile ölümle sonlanır. Tam bir fonksiyonel iyileşme 6 ay ile 1 yıla kadar uzayabilir. Hastaların % 20 ile % 30’ unda kalıcı düşük ayak, el ve ayak parmaklarında belirgin güçsüzlük distal dizestezi gibi önemli derecede sekelli iyileşme görülür. % 10 kadarıda yürüyemez haldedir.

ETYOPATOGENEZ VE FİZYOPATOLOJİ

GBS’ ye yol açan patolojik süreçleri periferik sinirlerin yapısında yer alan antijenlere karşı oluşan otoantikorların başlattığı kabul edilmektedir. Bu antikorlar ilk defa 1988 yılında gösterilmiştir.

GBS’ li hastaların kanlarında periferik sinirlerin yapısında yer alan antijenlere karşı oluşan oldukça yüksek oranda (yaklaşık % 60) antigangliosid antikorlar gösterilmiştir.

Ayrıca, Nöropatiler ile  anti-gangliosid antikorların arasındaki ilişki dikkate alındığında, antikorun isotipinin ayrılmasıda önemlidir.  IgG anti-gangliosid antikorları akut polinöropatilerde, IgM anti-gangliosid antikorları ise kronik hastalıklarda bulunur.

IgG anti-GM1, GM1b, GD1a ve GalNAc-GD1a antikorlarının motor ağırlıklı olgular ya da AMAN ve AMSAN’ lı aksonal tutulumla giden hasta gruplarında daha sık görüldüğü bilinmektedir. Motor bulguları belirgin olan GBS’ li hastaların kanında özellikle anti-GM1 yüksek düzeyde saptanır.

Çin’de GBS hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada özellikle AMAN formunda % 60 oranında ve AIDP formunda % 4 oranında GD1a’ ya karşı gelişen yüksek titrede IgG saptanmıştır. Motor liflerin nodal ve internodal membranlarında bulunan GM1 ve epitopu olan Gal(b1-3)GalNAc özellikle AMAN formunda en önemli antijenik yapı olarak bulunmuştur. Bu hastalarda sıklıkla Anti- GD1b ganglioside antikorları bulunabilir.

IgG Anti-GD1b ganglioside antikorları, Acute Sensory Ataxic Neuropaty (ASAN)’ de  çok yüksek düzeylerde bulunur. Bu hastalığa Acute Self-Limiting Ataxic Neuropaty (ASLAN) adı da verilmektedir. Duyusal tutulum GM1 ile cross reaksiyon vermeyen GD1b antikorlarının mevcudiyetinde daha belirgindir. Yani GD1b IgG antikorları, GBS’ nun duyusal ataksik variyantı ile ilişkilidir.

Anti-GD1b  antikorları, diğer anti-gangliosid antikorlar ile birlikte MFS, GBS veya monoklonal gammapatili periferik nöropatilerde de bulunur.

IgM anti-GD1a ganglioside antikorları, bazı Chronic Motor Neuropaty (CMN)’ lerde de saptanır.

Bu nöropatinin kronik karşılığı, GD1b kadar GD3, GT1b ve GQ1b ile de reaksiyona giren monoklonal IgM paraproteinli bazı hastalarda da bulunabilir.  Klinik olarak oftalmopleji ve bazı vakalarda cold aglutinin mevcudiyetinide kapsayan bu semptomların bulunduğu sendroma CANOMAD ((Chronic Ataxic Neuropaty with Ophthalmoplegia, M proteins, Cold Agglutinins and Disialosyl antibodies) adı verilmektedir. CANOMAD Sendromunda yüksek titrelerde pozitif bulunur.

GM1 antikorunun mevcut olduğu hastalarda klinik seyrin daha ağır olduğu söylenmektedir.

Mikrobiyal yapılar ile cross-reaksiyonun sonucu olarak, anti-GM1 IgM antikorları, sağlıklı bireylerde de bulunabilir. Bu antikorların tek başına pozitifliği, nöropati için patognomonik değildir.

Çeşitli araştırmalar, gangliosid antikorlarının epilepsi gibi diğer nörolojik hastalıklarda da tespit edildiğini göstermiştir.

GBS’ nun farklı subgrublarında spesifik otoantikorlar saptanırken, sıklıkla farklı otoantikorlarda ortaya çıkabilir. Mesela IgM anti-GM2 gangliosid antikorları, Chronic Motor Neuropaty (CMN)’ de saptanır. IgG anti-GM2 ganglioside antikorları ise CMV infeksiyonu ile ilişkili Guillian-Barre Syndrome (GBS)’ unda CMV-pozitif GBS hastalarında sıklıkla saptanır. CMV-pozitif GBS hastalarında GD1b antikorları daha az sıklıkta saptanır.

IgM anti-GM3 gangliosid antikorları, seyrek saptanır. Chronic Sensory Motor Neuropaty (CSMN)’ li hastalarda gözlenmiştir.

Anti-GM4 gangliosid antikorları da seyrek saptanır. IgM ve IgG anti-GM4 gangliosid antikorları GBS, MFS ve MMN’ de saptanabilirler.

IgG Anti-GT1a ganglioside antikorları, GBS’ nin bir subgrubunda bulunur. Bu grupta kol ve bacaklarda belirgin bir bulgu olmaksızın akut orofaringeal, boyun ve omuz zayıflığı gelişir. Sıklıkla solunum yetmezliğine neden olur.

GD3, GT1a ve GQ1b’ ye karşı antikorlar ise oftalmopleji ve MFS ile ilişkili görünmektedir.

Anti-gangliosid antikorlar içerisinde belirli bir GBS alt grubu ile en anlamlı ilişkiyi gösteren IgG anti-GQ1b antikorudur. Bu antikor MFS olgularının yaklaşık % 90’ ında akut fazda yüksek titrelerde saptanır ve klinik düzelmeyle birlikte kaybolur.

İlginç olarak AIDP ve AMSAN formlarında oftalmopleji gelişen hastalarda anti-GQ1b antikoru serumda pozitif saptanırken oftalmoplejisi olmayan hastalarda negatif saptanmıştır.

Anti-sulfatide antikorlu nöropatiler nisbeten daha nadirdir. Monoklonal gammapati IgM veya poliklonal IgM antikorları olabilir. Bu hastalar duysal veya kronik duysal-motor polinöropatilidir ve yavaş ilerler. Hastalık distal ve simetriktir.

Bazı antikorlar ise tek tek gangliosidlere değil, farklı gangliosid komplekslerinin oluşturduğu yeni konformasyonel epitoplara bağlanırlar. Yakın zamanda GD1a/GD1b ve GD1b/GT1b komplekslerine

karşı antikorların daha ağır seyirli GBS formlarından sorumlu olduğu gösterilmiştir.

Multiparametrik assay ile saptanabilen farklı otoantikor profilleri, otoimmun pereferik nöropatilerin içinde farklı tanıların konulmasına yardımcı olabilir.

TEDAVİ

GBS'nin kısa, hızlı bir aktivite dönemi vardır. Bu dönemde immünolojik tedavi efektiftir, bu nedenle de tedaviye başlanmakta geç kalınmamalıdır. Başlangıç belirtilerinden en çok 2 hafta geçtikten sonra tedaviye geçilmelidir. 3-4 hafta geçtikten sonra hala hastalığı ilerleme gösteren vakalar vardır. Bu durumda immün atağın hala devam ettiği düşünülür. Bu vakalarda 3-4 haftalarda da tedaviye başlanabilir. Erken tedaviye başlanmasında, erken inflamatuar atağı sonlandırıp morbitideyi azaltmaktır. Semptomlar başladıktan 3 hafta sonra yapılan tedavi denemeleri genellikle başarısız olur. Genelde bu hastalarda tedavi süresi kısadır ve hastalığın akut evresine sınırlıdır. Aslında GBS' nin klinik tanısı zor değildir. Ancak güçsüzlük extremitelerden ziyade, Miller-Fisher sendromunda olduğu gibi, kranial sinirlerden başladığında tanı zordur. Ayrıca klinik GBS' de varyasyonlar olabilir, güçsüzlük proximal distal ya da global olabilir. Duyu sistemi klinik olarak tam tutulmuş ya da korunmuştur. Bazı vakalarda ileri derecede axonal harabiyete rastlanır. Böyle durumlarda tanı koymak ve tedaviye uygun zamanda başlamak güç olabilir.

GBS' de etkin tedavi özellikle hastalığın erken evrelerinde respiratuar, otonomik ve tromboembolik komplikasyonların minimale indirilmesidir. GBS' nin immün kökenli bir hastalık olduğu bilindiği için tedavi yaklaşımları da immünolojiktir. (Tedavide steroidler, plazmaferez ve intravenöz immünglobülinler)

Önceleri düşük doz steroidler kullanılırken yapılan çalışmalarda ilacın fayda yerine durumu kötüleştirdiği saptanmıştır.  

Bir çok araştırıcı plasmaferezin GBS’ de yararlı olduğunu göstermiştir. Hastalığın başlangıcından itibaren ilk 2 haftada uygulandığında, hastanın bağımsız yürümeye başlama süresini bir ay kısalttığı kanıtlanmıştır. Yine de hastaların dörtte birinden daha azında beklenilen iyileşme ortaya çıkmamakta, bu hastaların handikap ve motor zaafları istenilen oranda düzelmemektedir. Bu hastalar 6 ayın sonunda hala yürüyememektedir. Ciddi otonomik tutulumu ve elektrolit bozukluğu olan hastalara plazmaferez uygulaması önerilmemektedir. Plazmaferezin uygulanma zorluğu, özel gereç ve ekipman gerektirmesi, belli merkezlerde yapılabilmesi ve bu nedenle akut durumlarda her hastaya başlanamaması, komplikasyon riski ve görece daha pahalı olması intravenöz immünglobülin tedavisine olan ilginin artmasına neden olmuştur.

Guillain-Barré tedavisinde intravenöz immünglobulinler (IVIG) ilk kez yaklaşık olarak 20 yıl önce kullanılmaya başlamıştır. Yapılan çok sayıda hastayı içeren bir çalışmada ilk 2 haftada uygulandığında intravenöz immünglobülin tedavisinin hastalarda iyileşme sürecini hızlandırdığı, mortaliteyi ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir.

IVIG güvenirliği ve uygulamadaki kolaylığı nedeniyle tercih edilen bir tedavidir.

IVIG ve plazmaferezin etkinlik açısından birbirine üstün olmadığı anlaşılmıştır. Her 2 tedavinin birlikte uygulanması (IVIG+plazmaferez) ile IVIG veya plazmaferezin tek başına uygulanmasının farklı sonuçlar vermediği, dolayısıyla bu tedavi yöntemlerinden birinin seçilmesinin uygun olduğu da anlaşılmıştır. Bu nedenle GBS tedavisinde plazma değişimi kadar etkin, hatta uygulama kolaylığı

nedeniyle de daha çok tercih edilen tedavi intravenöz immunglobulin’dir.

KRONİK İNFLAMATUVAR DEMİYELİNİZAN POLİNÖROPATİ  (CIDP)

Kronik inflamatuvar demiyelinizan nöropati (CIDP) simetrik duysal-motor, EMG’ de demiyelinizan özellikler taşıyan ve en az 8 haftaya yayılan progresyon gösteren bir nöropatidir. CIDP en sık 40-60 yaş grubunda görülür. CIDP' li hastaların simetrik distal ve proksimal güçsüzlükleri, arefleksileri mevcuttur. Güçsüzlük aylar ve yıllar içinde ilerleme gösterir ya da stabil kalır. Bazı hastalar spontan olarak düzelir, bazıları ise relaps ve remisyonlarla seyreder. BOS' ta hücrenin saptanmadığı artmış protein düzeyine rastlanır. CIDP' nin tanısında sistemik hastalıkların ekarte edilmesi önemlidir. Herediter nöropatiler, vaskülit, krioglobulinemi, multiple myelom ve diğer nedenler ekarte edilmelidir. Klinik olarak CIDP düşünülen bazı vakalarda benign monoklonal gammopati olabilir. Bu gruba MGUS (monoklonal gammopaty undetermined significance) denir. Çünkü benign ve malign gammopatiler arasında tam bir ayırım yapmak güçtür.

Klinik çalışmalarda CIDP' li hastaların plazmaferez ve steroid tedavisinden sonra düzelebildiklerini göstermiştir. IgG ve IgA MGUS ve polinöropatisi olan hastalar klinik, elektrofizyolojik, patolojik olarak CIDP' li hastalara çok benzer ve plazmaferez' e steroidlere oranla daha iyi yanıt verirler. IgM MGUS' lu hastaların tedaviye yanıtı ise kötüdür. CIDP tanısı alan hastalarda da yapılan labratuvar incelemelerde MGUS saptanmıştır. MGUS ile polinöropatinin birlikteliğine beklenilenden daha çok rastlanır. Bu nöropatinin CIDP özelliklerini de gösterdiği son zamanlarda saptanmıştır CİDP’ li hastalarda tedaviye yanıt erken dönemde ve belirginken CIDP-MGUS' lu hastalar tedaviden fazla yararlanmazlar.

CIDP' de primer mekanizma demyelinizasyondur. CIDP' li hastalarda sinir dokusuna karşı oluşan sirkülan antikorlar gösterilmiştir. CIDP' li hastalarda düşük oranda IgM tipinde GM1, GM2, GD1a, GD1b, GD3, GT1b, GQ1b ve LM1'e karşı antikora rastlanır. CIDP' li hastalarında % 65’ inde geçirilmiş enfeksiyon bulunmaktadır.

TEDAVİ

En sık kullanılan tedavi kortikosteroidlerdir. Prednizon başlanmasıyla klinik düzelmenin gözlendiği süre ortalama 3.5 aydır. Steroidler azaltılırken azotiopürinin denenmesi bazı hastalarda faydalı sonuçlar vermiştir. Etkinin ortaya çıkması 6-12 ayı alabilir. Steroidlerin kontrendike, toksik ya da inefektif olduğu hastaların % 25-50' sinde siklosporin-A ile başarılı sonuçlar alınır. Bazı vakalarda plazmaferez sıklığını ve prednizon dozajını azaltmıştır. plazmaferezden sonra görülen iyileşme belirtileri geçicidir. plazmaferez in etkisi yapıldıktan sonraki 10-14 günlerde azalmaya başlar. plazmaferezin uzun süreli uygulanabilen bir tedavi olmaması CIDP' li hastalar yönünden bir dezavantajdır. Uygulamadaki zorluklar ve girişimin invazifliği, maliyeti, plazmaferez yapan merkezlerin az olması CIDP’ de plazmaferezi ön plana çıkarmamakta, ancak diğer tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen hastalarda, tek başına vaya diğer tedavi seçenekleriyle kombine edilmesi önerilmektedir.

IVIG etkilerine tedaviye başladıktan sonraki birinci haftada rastlanır. IVIG ile tedavinin etkisi kısa sürmektedir, ayrıca maliyeti de yüksek olduğundan hangi koşullarda ve hangi hastalara uygulanacağı konusunda olgu özelinde karar verilmelidir.

GD1b ve Disialosyl Gangliosidlerine karşı oluşan antikorlarla birlikte görülen predominant duyusal nöropati: Bir ya da birden fazla ganglioside antikor oluşturan monoklonal IgM antikoru, yürüme ataksisi ve arefleksi, BOS proteini yüksekliği ve demyelinizan nöropati ile karakterizedir.

Antisülfatid antikorları ile birlikte görülen nöropati: Sülfatide karşı oluşan monoklonal ya da poliklonal IgM antikorları ile birlikte giden sensorial nöropatidir. İmmünfloresan incelemelerde demyelinizan nöropatili hastaların anti-sülfotid antikorlarının periferik sinirlerdeki myelinin yüzeyine, ganglionöritli hastaların ise dorsal root ganglia nöronlarının yüzeyine bağlandığı görülür.

MULTİFOKAL MOTOR NÖROPATİ (MMN)

MMN asimetrik yavaş progresif güçsüzlükle ilerleyen nöropatilerdir. Güçsüzlük genellikle kollarda distallerden başlar. Erkeklerde bayanlara oranla 1.5-2 kat daha fazla görülür. Başlangıç genellikle 50' li yaşlardadır. Muayenede asimetrik güçsüzlük ve atrofi saptanır. ALS ve varyantları ile karışabilir. Duyusal semptom ve bulgular genellikle yoktur ya da klinik olarak belirsizdir. Bazı hastalarda eksternal oftalmopleji, unilateral dil güçsüzlüğü ve atrofi saptanır. Birçok çalışma motor nöropati sendromlarında yüksek titrede otoantikorların mevcut olduğunu ortaya koymuştur. MMN hastalarının serumlarında yüksek titrelerde Anti-GM1 ganglioside antikorları saptanır. İmmünsupresif tedaviden sonra motor nöropati sendromlarının düzelmesi göz önüne alınınca, bu otoantikorların saptanmasının önemi bir kez daha ortaya çıkar.

Bu hastalar plasmafereze veya kortikosteroidlere yeterli yanıt vermezler ancak IVIG ile tedavi edilebilirler. IVIG tedavisinden sonra anti-gangliosid antikor titrasyonlarında düşme görülmemiştir. Siklofosfamid; etkisini anti GM1 antikor titrelerini düşürerek gösterir. Siklofosfamidi takiben gözlenen düzelme erken dönemde oluşmaz ve tedaviye başladıktan sonraki 2-5 aylarda belirir. IVIG‘ ye eklenen düşük doz oral siklofosfamidin IVIG infüzyonlarına olan ihtiyacın sıklığını azalttığı hatta ortadan kaldırdığı ortaya konmuştur.

ANTİ-GANGLİOSİDE ANTİKORLARINI SAPTAMA YÖNTEMLERİ

ELISA: Gangliosidler, plastik kuyucuklara çok rigit bağlanmıştır. Gangliosidlerin adsorbsiyonu çok düşüktür. Anti-gangliosidler düşük aviditeli ve dansite bağımlı olduğu için yüksek miktarda ganglioside ihtiyaç vardır. Ayrıca rutinde anti-GM1, anti-GQ1b gibi en sık görülen antikorların bazıları için uygulanabilir. Pahalı bir yöntemdir.

DOT VEYA LINE IMMUNOASSAY:  Gangliosidlerin, polyvinylide difluoride membranlara (PVDF) uygun bir şekilde bağlanması yöntemine dayalı olan bu yöntem anti-gangliosid otoantikorların multiparametrik tayini için iyi bir alternatiftir. Yani tek bir çalışmada aynı strip üzerinde 10’ dan fazla antikor saptanabilir. En uygun yöntemdir.